对于大多数人来说，花生酱三明治不会构成威胁。但对于美国大约 160 万对花生过敏的儿童来说，接触花生可能会导致危及生命的反应。为什么有些人敏感而另一些人不敏感仍然是过敏研究中最悬而未决的问题之一。北卡罗来纳大学医学院的新研究给出了一个意想不到的答案：在孩子接触花生之前，肠道内壁本身可能就已经做好了过敏的准备。
9月30日发布 细胞和分子胃肠病学和肝病学 (CMGH)这项研究由研究生 Katelyn (Kathy) Clough 与 Shehzad Z. Sheikh 博士和 Erin S 博士的实验室合作进行。利用单细胞 RNA 测序，研究小组绘制了过敏敏感小鼠模型小肠内壁每种细胞类型的高分辨率图谱，并在称为潘氏细胞的特殊细胞群中发现了惊人的缺陷。这一发现后来在花生过敏的儿科患者中得到了证实。
肠道前线防御中缺失的蛋白质
潘氏细胞是肠道中的抗菌哨兵，位于肠隐窝深处，分泌保护性蛋白质，调节局部微生物群，帮助维持肠道屏障的完整性。研究表明，过敏敏感小鼠的潘氏细胞完全缺乏关键抗菌酶溶菌酶 1 (Lyz1) 的表达。原因在于遗传：过敏易感小鼠品系 CC027 继承了仅缺乏 Lyz1 基因的野生型 CAST/EiJ 小鼠品系的 10 号染色体。
这不仅仅是老鼠的好奇心。当研究小组检查花生过敏儿科患者的肠道活检时，他们观察到与没有花生过敏的患者相比，LYZ 阳性隐窝显着减少，这表明潘氏细胞溶菌酶缺乏是人类花生过敏敏感性的生物学特征。
最让我惊讶的是，这些潘氏细胞变化出现在过敏性小鼠（从未接触过花生的动物）中。这告诉我们，在出现任何过敏问题之前，肠道就已经处于不断变化的状态。屏障缺陷可能是第一位的，然后是过敏”。
凯特琳·克拉夫 (Katelyn (Kathy) Clough)，北卡罗来纳大学医学院
肠上皮细胞图解
为了创建细胞图谱，研究小组从过敏敏感 CC027 小鼠和过敏抗性 C3H/HeJ 小鼠的数千个肠上皮细胞中分离出 RNA 并进行测序，鉴定出 13 种不同的细胞群，包括吸收性肠上皮细胞、干细胞、干细胞、微管蛋白细胞和杯状细胞。除了溶菌酶的发现之外，该图谱还揭示了过敏敏感动物中上皮重塑的协调模式，这种模式在任何过敏原暴露之前就存在：
在过敏易感小鼠中，新的干扰素敏感肠细胞（AE-IFN）显着减少，表明上皮病毒和免疫控制程序被破坏。
构成保护性粘液屏障的杯状细胞增大，而调节肠道转运信号的肠内分泌细胞则减少。
2型过敏反应的主要引发剂簇绒细胞增加，并表现出过敏性免疫受体的高表达，包括IL-4Ra。
潘氏细胞在电子显微镜下显示出细胞应激的迹象，包括扩大的内质网和与分泌功能障碍一致的变形分泌颗粒，此外抗菌蛋白溶菌酶-1 的产生减少。
从缺失的基因到扭曲的微生物组
溶菌酶缺乏的后果不仅限于潘氏细胞。溶菌酶是肠道微生物组的重要调节剂，可以选择性地破坏可引发过敏性免疫反应的细菌。通过比较 Lyz1 缺陷小鼠和过敏敏感 CC027 小鼠的微生物特征，研究小组发现两者都富含相同的细菌属，包括瘤胃球菌和阿克曼氏菌，并表明溶菌酶的损失产生了促进 2 型（免疫、表达和过敏细胞）的微生物组组成。最终增加肠道通透性。
”这项研究取代肠上皮作为过敏致敏的可能主要因素，而不是被动因素“风湿病学、过敏学和免疫学助理教授斯坦巴赫说。潘氏细胞中单一抗菌蛋白的遗传缺失会导致微生物组改变、免疫扭曲和过敏引发的肠道屏障。这是我们可以干扰的机械链条”。
为什么它对患者和家属很重要
花生过敏影响着美国约 2% 的儿童，并且是导致大多数食物过敏反应死亡病例的原因。目前的治疗依赖于严格避免和紧急使用肾上腺素。口服免疫疗法可以为一些患者提供脱敏作用，但实现持续耐受仍然很困难。了解致敏的上皮和微生物基础开辟了新的预防途径，其中早期识别高危个体或在接触过敏原之前修复肠道屏障可能首先防止过敏的发生。
”我的儿子患有危及生命的花生过敏症，我们的家庭和大多数患有花生过敏的家庭一样，每顿饭都很重要。”医学和遗传学教授谢赫说。这项研究为我们提供了一个新的框架来询问为什么肠道首先会变得敏感，并最终设计出在第一次过敏反应之前保护儿童的计划。”。
研究小组计划将这些发现扩展到更大的儿科患者群体，并使用人类肠道类器官模型来研究纠正溶菌酶缺陷或微生物组组成是否可以恢复过敏易感环境中的屏障功能。
来源：
北卡罗来纳大学医学院
