只要有抗疟药物，其背后的寄生虫就会学会逃脱它们。这是一种寄生虫 疟原虫一种单细胞生物，通过受感染的女性叮咬传播 按蚊 氯喹曾经是蚊子的主要治疗方法，但现在对最致命的蚊子无效 按蚊 世界许多地方的类型以及之后的药物也开始震动。因此，德里贾瓦哈拉尔尼赫鲁大学 (JNU) 的一个小组提出了不同的问题。如果你不是去追寄生虫，而是拿回它借给你的东西怎么办？
他们的回应于 6 月 11 日发布 通讯生物学是一种名为 p38-MAPK 的人类蛋白质，它是寄生虫似乎依赖的细胞内的信使。当它从实验室培养的人体细胞中取出后，黑热病和疟原虫都被消灭了。尚未有动物或患者得到治疗。但它的工作方式甚至令科学家感到惊讶。
Shailja Singh 教授和 Anand Ranganathan 教授领导的团队此前曾在 2022 年黑热病研究中探索过宿主的想法。该研究着眼于 SUMO 化，即细胞将一种名为 SUMO 的微小蛋白质附着到其他蛋白质上，就像一张便利贴一样，可以改变要做什么或去哪里。研究发现，这个过程通过减少免疫反应来帮助黑热病寄生虫生存。这项新研究将这一过程转换为单一蛋白质 p38-MAPK，完全消除了它，并测试了疟疾。
为什么疟疾和肌肉阿扎尔会带来新一代的治疗方法？
据世界卫生组织 (WHO) 估计，到 2024 年，疟疾将在全球范围内造成 61 万人死亡和 2.82 亿病例，目前至少有 8 个非洲国家已确认或怀疑存在耐药性。耐药性意味着寄生虫已经发生了足以阻止曾经有效的药物的变化。
黑热病在医学上称为内脏利什曼病，因其攻击的内脏器官而得名。它通过白蛉（小型吸血昆虫）传播，导致发烧、体重减轻、贫血、缺乏健康的红细胞以及脾脏和肝脏肿胀。超过 95% 的未经治疗的病例是致命的。每年约有 50,000 至 90,000 人发展这种疾病，在印度，这种疾病仅限于比哈尔邦、西孟加拉邦、北方邦和贾坎德邦。
几乎所有治疗这些疾病的药物都会攻击寄生虫本身，从而使寄生虫茁壮成长。宿主导向疗法扭转了这一逻辑。它不是与入侵者战斗，而是改变了家园，并针对寄生虫无法发挥作用的人类蛋白质。 Shailja Singh 教授告诉《今日印度》：“寄生虫可以改变其蛋白质以逃避药物，但它无法改变其所依赖的人体必需蛋白质。”
什么是 P38-MAPK？为什么寄生虫需要它？
将 p38-MAPK 视为人体细胞中的压力传感器，从内到外传递受伤和感染的信息。 p38 丝裂原激活蛋白激酶的名称很短，但工作很简单：它传递指令。它有助于控制细胞因子，这是免疫细胞用来相互交谈的化学警告信号。
卡拉扎寄生虫隐藏在巨噬细胞内，巨噬细胞是一种免疫细胞，其名字来源于希腊语，意为“大食者”，因为它们的工作是吞噬入侵者。疟疾寄生虫生活在红细胞中。在这两种情况下，寄生虫都依赖于这种蛋白质。
什么是 PROTAC？它如何制造蛋白质？
大多数药物都会阻断这种蛋白质，就像堵塞汽车使其无法行驶一样。 PROTAC（蛋白水解-喜马拉雅的缩写）更为严重。蛋白水解意味着蛋白质的分解，嵌合体是由两个不同部分缝合在一起的东西。分子实际上是两只手。一只手臂捕获目标蛋白质。另一种采用酶，一种蛋白质，可以加速化学过程，标记不需要的蛋白质以进行处理。一种称为蛋白酶体的桶形机器会自行分解其余部分。
这里使用的分子 NR-7h 来自巴塞罗那生物医学研究所的研究人员。它敲除人类巨噬细胞和红细胞中大约一半的 p38-MAPK，而完好无损地保留了近亲 ERK1/2。这称为选择性，这一点很重要，因为伤害附近一切的药物很少是好药物。
黑热病寄生虫的攻击进展缓慢吗？
在实验室培养皿中，是的。在受感染的巨噬细胞中，NR-7h 可将寄生虫血症水平降低约 16 倍，即降低约 16 倍。它并没有直接毒害寄生虫，因为寄生虫是单独生长的，没有受到影响，巨噬细胞也保持完整。损坏是房主造成的，就像他非法建造房屋一样。
令人惊讶的是，科学家们在对照实验中检查了效果是否真实。一种可以关闭 p38-MAPK 的标准药物（称为抑制剂），但可以阻止该蛋白质的产生，却没有任何作用。 “彻底去除蛋白质，”兰加纳坦教授说。 “之前的研究表明，p38-MAPK 的激活有助于宿主对抗这种寄生虫，因此我们预计该抑制剂会有不同的表现。”
研究人员认为时机至关重要。蛋白质活性在感染后 6 小时增加，最多 12 小时下降。它可以帮助早期保护，而其持续存在则有助于后期的寄生虫。
免疫信号也发生改变。在用 NR-7h 处理的感染细胞中，TNF-α 和 IL-12 基因（号召免疫细胞发动战争的警告信号）被激活了大约五倍和三倍。 IL-10（一种寄生虫容易利用的镇静信号）减少了约四倍。兰加纳坦教授说，这个想法是“使宿主细胞不利于寄生虫，同时也会影响细胞抵抗感染的能力。”
之后检查组合。两性霉素 B 最初是一种抗真菌药物，现在是一种成熟的抗结痂药物，可溶解寄生虫的外膜。它本身就将寄生虫负载（细胞内寄生虫的数量）减少了约 70%，NR-7h 也是如此。他们一起比单独使用更有效地清除寄生虫。
该团队称其为互补效应，而不是协同效应，协同效应是指组合的作用大于各部分之和的作用。它可能允许低剂量的两性霉素 B 和轻微的耐药性，但“在我们得出确切的结论之前，这两种可能性都需要进行实验测试。”
它对 VARCHA 有效吗？
在盘子上，是的。成熟的红细胞没有细胞核，即储存细胞DNA并发出制造蛋白质指令的控制室，因此它们不能制造蛋白质。因此，被破坏的蛋白质很难被替换。 Singh 教授说：“这可能解释了为什么针对红细胞中的 p38-MAPK 可以对疟疾寄生虫的发育产生持续影响。”
在经过处理的红细胞中，低剂量时疟原虫的存活率降低约一倍半，高剂量时降低约三倍。具体来说，它在第一次剂量中渗透了约三分之二的细胞，在第二次剂量中渗透了三分之一。
药物什么时候可以到达患者手中？
不会很快。到目前为止，一切都是在人体细胞和实验室培养的寄生虫中完成的。 Ranganathan 教授表示，没有对任何动物进行治疗，也没有进行临床试验，NR-7h 是一个“概念证明”，是一个想法可以发挥作用的早期证明，而不是一种药物。
安全性是一个明显的问题，因为 p38-MAPK 是一种正常且有益的人类蛋白质。研究小组表示：“在全身完全阻断它可能会产生不利影响，”在让患者参与之前，“我们需要确定它的选择性和安全性如何”。临床前研究、实验室和动物测试必须在任何人体试验之前完成，“可能需要几年时间”，而临床开发将需要“更长的时间”，因此“现在预测时间表还为时过早”。
寄生虫可以重写自己的蛋白质。它无法轻易改写我们。这种优势是否转化为医学是动物研究的问题，但这是事实。
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