通用遗传种系测试可确定老年患者的癌症风险

底线： 对近 40,000 名实体瘤患者进行的通用基因底线测试发现了很大一部分遗传基因变异，而标准种系测试方法可能会漏掉这些变异，因为标准种系测试方法排除了 50 岁以上的个体。

发表该研究的期刊： 癌症检测， 美国癌症研究协会 (AACR) 杂志。

作者： Zsofia K. Stadler（医学博士）和 Louis A. Diaz（医学博士）、FAACR 是两位共同作者。在纪念斯隆凯特琳癌症中心，施泰德担任临床遗传学服务的临床主任，迪亚兹担任实体瘤肿瘤学主任。

背景： 种系基因筛查可以确定癌症患者是否遗传了与癌症相关的一个或多个基因的基因突变。这些遗传性基因变化被称为致病性种系变异，可能使患有这些变化的人容易患癌症。致病性种系变异可用于指示患者家属患癌症的风险，并且某些致病性种系变异的存在还可指导患者的治疗。

然而，Stadler 解释说，种系筛查通常是针对 50 岁以下的癌症患者进行的。

他说，遗传线筛查年龄截止背后的基本原理是，与早发癌症患者相比，中发或晚发癌症患者由于病理性遗传变异而患癌症的可能性较小。

“目前的标准做法在很多方面都是基因检测的看门人。我们的研究是为了确定当我们过于依赖诊断时的年龄时，我们会错过多少遗传性癌症风险，”斯塔德勒说。 “与使用 50 岁等任意截止点相反，我们假设通用种系基因检测将为我们提供对所有患者（无论年龄）的宝贵见解，并有可能促进对可能有遗传性癌症风险的患者家庭成员进行更多检测。”

研究是如何进行的以及结果： 研究小组在纪念斯隆凯特琳癌症中心使用 MSK 分析综合突变可操作目标 (MSK-IMPACT) 检测对所有 39,184 名实体瘤患者（无论年龄）进行了种系基因检测，该检测对 94 名具有致病性 DNA 变异或血液致病性 DNA 变异的患者进行了检测。

总共有 16.3% 的患者至少患有其中一种致病菌变异。研究人员发现，如果他们将致病变异患者的数量限制在 50 岁以下（基因测序的通常年龄限制），他们将排除 4,601 名致病变异患者（占所有致病变异患者的 72%）。

Stadler 及其同事还研究了早发、中发和晚发癌症中致病性变异的患病率。他们没有使用早期癌症的标准定义，即无论癌症类型如何，在 50 岁之前发生的癌症，而是根据每种癌症的发病年龄分布，将患者的癌症病例分为早期、中期或晚期。他们将早发定义为比癌症类型的平均年龄早不到一个标准差；因此，他们将晚发定义为与癌症类型发病时的平均年龄相差超过一个标准差。平均癌症发病率定义为癌症类型平均发病年龄的一个标准差。

利用这种分类，他们发现早发型人群中致病性变异的患病率为18.4%，中发型人群中为15.6%，晚发型人群中为12.3%。

高通致病性变异（更可能引起相关致病作用的变异）存在于 9.1% 的早期癌症患者、5.5% 的中期癌症患者和 2.6% 的晚期癌症患者中。早期、中期和晚期癌症患者的中间变异患病率分别为 3.3%、3.4% 和 2.5%。 Stadler 表示，大约 9.7% 的患者出现了对癌症治疗策略具有潜在影响的高度和中度病理变异。

作者评论： Stadler 说，老年患者中致病性变异的流行，尤其是高和中度变异，表明在 50 岁时停止基因筛查是不够的。他补充说，这项研究证明了通用种系基因检测的价值，无论年龄如何。

迪亚兹说：“遗传性癌症可能发生在任何年龄，我们需要转向新的标准，即考虑对每位癌症患者进行基因检测，无论年龄如何。” “我们的手稿表明，依赖诊断时的年龄会漏掉很大一部分具有致病性种系变异的患者，并为在癌症患者中进行通用种系基因检测提供了强有力的支持。”

斯塔德勒补充说，这项工作使医生能够深入了解患者的癌症，从而指导治疗，并且还可以更广泛地使用级联测试：测试患者亲属以确定他们是否可能具有相同致病变异的过程。

“不幸的是，”施泰德说，“级联测试仍然是癌症预防中最未被充分利用的机会之一。”当在患者中发现易患癌症的遗传变异时，对亲属的筛查就变得具有高度针对性和信息性，但目前只有少数符合条件的亲属接受了筛查。”

该研究的局限性： 该研究的局限性在于它是在一家主要的三级护理癌症中心进行的。此外，一些癌症的代表性过高或过低，并且该群体主要是欧洲人和德系犹太人后裔。