当科学家试图回答一个简单的问题时，分子生物学领域就开始了：什么分子构成了生物体的遗传物质？
1900 年代初，当该领域仍处于起步阶段时，有两种可能的候选者：核酸（DNA 和 RNA）和蛋白质。当时，蛋白质由于其不同的组成部分而成为首选。 （地球上）所有蛋白质都是由 20 种氨基酸的某种组合组成。另一方面，核酸仅由四个核苷酸组成，导致科学家认为遗传载体所需的分子组合较少。
1944 年，奥斯瓦尔德·艾弗里 (Oswald Avery)、科林·麦克劳德 (Colin McLeod) 和麦克莱恩·麦卡锡 (McLean McCarthy) 三位科学家证明，当你去除某些致病细菌中的蛋白质和 RNA 时，某些东西会残留下来，而将这种神秘的东西与非致病细菌混合可以使它们致病。
但当你专门删除DNA时，就没有任何变化。
中心法则
蛋白质的最后线索出现在 1952 年，当时阿尔弗雷德·赫尔希 (Alfred Hershey) 和玛莎·蔡斯 (Martha Chase) 使用噬菌体（感染细菌的病毒）并表明，当你用磷放射性标记噬菌体 DNA 并用硫放射性标记噬菌体蛋白质时，你可以在噬菌体从未感染的细菌内部找到磷。磷甚至存在于受感染细菌产生的后代噬菌体中，这表明 DNA 是遗传物质。
不久之后，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克提出了 DNA 双螺旋结构，他们的模型也解释了如何使用螺旋的一条链作为合成另一条链的模板。
然而，找到分子生物学基本问题的答案却打开了新问题的潘多拉魔盒。这些问题之一是如何利用 DNA 中包含的化学信息来制造蛋白质。当时，科学家们知道蛋白质是细胞的终极动力源，执行细胞的所有功能。然而，他们不知道细胞如何根据DNA的指令制造蛋白质。
1958年，弗朗西斯·克里克（Francis Crick）以非凡的远见提出了他所谓的分子生物学“中心法则”。写在日记的纸上 实验生物学会研讨会克里克写道，“一旦‘信息’进入蛋白质，它就无法再出来。”他进一步解释说，中心法则的基本原理是“信息从核酸到核酸或从核酸到蛋白质的转移是可能的，但从蛋白质到蛋白质或从蛋白质到核酸的转移是不可能的”。
克里克将DNA和RNA统称为核酸，而不仅仅是DNA，因为当时的科学家知道有些病毒使用RNA作为遗传物质。在所有其他生命形式中，RNA 都有不同的用途。
牢不可破的规则
今天我们知道细胞利用 DNA 信息来制造一种称为 mRNA 的信使分子，然后 mRNA 作为细胞制造蛋白质的指导手册。 mRNA 是一种临时中间体：细胞可以停止产生它，并且如有必要，也可以停止产生蛋白质。因此，细胞将指令存储在DNA中，将DNA复制成RNA，并从RNA制造蛋白质。
但当克里克提出中心法则时，科学家们并没有完全理解mRNA的作用。蛋白质到 DNA 到 RNA 的序列直到 1961 年才被鉴定出来，该序列本身也被称为分子生物学的中心法则。
但在 1970 年，一个斑点出现了。美国生物学家霍华德·特明 (Howard Temin) 和戴维·巴尔的摩 (David Baltimore) 报告了逆转录病毒的发现，这是一种新的病毒家族，它使用 RNA 作为遗传物质，然后使用一种称为逆转录酶的酶复制其 DNA，然后将这种 DNA 与宿主的 DNA 混合。然后病毒继续“DNA到RNA到蛋白质”的序列。然而，起点是RNA，从技术上讲，信息在以传统方式流动之前就向后流动，以某种方式打破了中心法则。
这一发现引发了科学界的激烈争论，研究人员发表了多篇关于中心法则如何被打破的论文。几周后，克里克本人写了另一篇论文，详细说明了他对中心法则的指示如何仍然有效，以及即使在他 1958 年的原始论文中，他也没有排除核酸内的信息传递。他强调，为了打破中心法则，有必要找到从蛋白质到蛋白质或从蛋白质到其中一种核酸（即DNA或RNA）的信息。这是一个令人信服的论点。
因此，69年来，克里克的中心法则一直被忽视。有一些有趣的偏差，但没有一个完全违反规则。
新机制
然而，现在期刊上有两篇新文章 细胞 和 科学 报告发现了一个新的细菌逆转录酶家族。这些酶指导细胞在没有模板的情况下合成 DNA 分子。通常，逆转录酶使用 RNA 分子作为模板并制作其 DNA 副本。但新的研究表明，这些细菌逆转录酶可以在没有任何模板的情况下合成DNA。相反，酶本身提供了确定所产生的 DNA 序列所需的信息。
这些酶属于逆转录酶 (DRT) 类。这些酶通过产生不寻常的 DNA 分子来帮助细菌对抗噬菌体，从而触发防御机制并阻止入侵的噬菌体成功产生。 DRT 产生的 DNA 可通过多种方式抑制噬菌体感染。有些会干扰重要的噬菌体蛋白。有些会激活其他细菌防御系统。其他的则导致受感染的细胞在噬菌体生长和扩散之前关闭。
这两篇论文中描述的称为 DRT3 的新家族遵循一种新机制来实现后一个结果。根据文件，DRT3包含两种酶，DRT3a和DRT3b，它们共同作用产生DNA分子的两条链。
当这种 DNA 在细菌细胞内积累时，它会导致细胞关闭并进入休眠状态，从而阻止噬菌体完成其复制。在正常情况下，细菌通过使用一组单独的酶作为制动器来控制该系统。但当噬菌体感染细胞时，它会产生关闭这些刹车的蛋白质，导致 DRT3 DNA 积聚，破坏细菌细胞并阻止噬菌体扩散。
七十年来，弗朗西斯·克里克（Francis Crick，1916-2004）提出的中心法则一直被忽视。 |照片：马克·利伯曼（CC BY）
分子生物学史无前例
但这些论文最有趣的方面是 DRT3 系统如何制造两条 DNA 链。 DRT3a 使用细菌 RNA 分子作为模板制造第一条 DNA 链，就像逆转录酶通常所做的那样。但第二种酶 DRT3b 无需使用任何模板即可产生第二条链。相反，蛋白质本身决定了决定 DNA 序列的核苷酸顺序。
有趣的是，无需模板即可制造 DNA 的酶对于分子生物学来说并不新鲜。一个例子是末端脱氧核苷酸转移酶，它无需使用模板即可将核苷酸添加到 DNA 末端。但转移酶不会以任何特定顺序添加核苷酸：如果将其与管中组成 DNA 的所有四种核苷酸混合，转移酶每次都会产生一个新序列。
DRT3b 主要在这方面有所不同。尽管它也可以在没有核酸模板的情况下制造DNA，但它不会产生随机序列。蛋白质本身决定了接下来要添加的核苷酸以及两个替代核苷酸胞嘧啶（C）和腺嘌呤（A）的有序序列，即KAKAKAKA……尽管酶的产物重复了两个碱基对的简单配对，但蛋白质的想法是，如果没有核酸的分子节奏，就无法产生特定的DNA序列。
一种可以自行决定核酸序列的蛋白质的发现，再次引起了科学界的轰动。这项工作的评论强调了这一发现的非凡性质及其对分子生物学基本思想之一的影响。有些人甚至说这一发现与中心法则相矛盾，因为它似乎表明信息从蛋白质追溯到核酸——这就是弗朗西斯·克里克所说的不可能。
然而，应该指出的是，尽管这项研究代表了一个重要的概念进步，但它绝不反驳中心法则。中心法则的基本原则涉及从核酸到蛋白质的转变过程中丢失的信息。也就是说，当细胞制造蛋白质时，该蛋白质的氨基酸序列不包含足够的信息，无法让细胞重建其来源的 DNA 序列。这是因为有许多DNA序列可以编码相同的蛋白质序列。
DRT3b 也不违反管理信息丢失的基本原则。不仅如此，它还超出了底线。不跨越它。但它完美地说明了一个观点：自然比我们用来描述它的规则更具创造性。
Arun Panchapakesan 是钦奈 YR Gaitonde 艾滋病研究和教育中心的助理教授。
